三国鼎立的局面形成之后，出于利益的需要，孙刘联盟也曾出现过危机 。孙权甚至向曹操求援 ， 希望曹操帮助东吴一起对付刘备 。220年，曹丕取代汉称帝，国号魏 ， 建元黄初，史称曹魏 。221年，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉，并随即兴兵问罪讨伐东吴 。孙权果断任命三十九岁的陆逊为大都督，迎击刘备 。陆逊是孙策的女婿，他曾经助吕蒙夺了荆州，如今也是他打退了为关羽报仇的刘备 ， 火烧刘备连营四十余寨，致使刘备兵退白帝城 。黄龙元年（229年），孙权于武昌（今湖北鄂州）正式登基为皇帝，国号吴，孙吴王朝正式成立，旋即迁都建业 。
孙权称帝后曾大规模派人航海，加强对夷洲（今台湾）的联系 。又设置农官 ， 实行屯田；并在山越地区设立郡县，促进了江南土地的开发 。晚年的孙权日益骄奢，宠信吕壹，赋役繁重、刑罚残酷 。在立嗣之争中，孙权也犯下极大错误 ， 多数名臣死于非命 。自孙登夭折后，孙权先是废了孙和 ， 又赐死孙霸，最后立幼子孙亮，这为日后的吴宫政变埋下了祸根 。
252年 ， 孙权病逝，终年七十一岁 。谥号大皇帝，史称东吴大帝 。庙号太祖 ， 在位24年 。孙权自200年继吴侯统领江东，到逝世为止前后共52年，长达半个世纪 ， 是三国时期在位最久、最长寿的帝王 。
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