薛世雄与突厥的启民可汗约定联合集兵进攻伊吾国(今哈密地区) 。薛世雄率军出玉门后 ， 启民可汗因顾失约没有到 。薛世雄将军并没有退缩而是毅然决定孤军穿越茫茫沙漠直捣伊吾国 ， 此时正直冬季西北地区正处在天气恶劣风沙猖狂之时 。薛世雄进兵神速 ， 势如天降 。伊吾人根本就没想到隋军能来 ， 所以都没做防备 。当听说薛世雄率军已越过沙漠 ， 兵临城下之时 。伊吾人惊恐万分 ， 不得不请求投降 。薛世雄震服伊吾后 ， 就在汉代旧伊吾城东筑了一座新城号“新伊吾” ， 裴世矩告谕西域诸国：“天子为蕃人交易悬远 ， 所以(筑)城耳 。”薛世雄命银青光禄大夫王威率领一千多名士兵戍守伊吾屯垦戍边 。然后率军班师回朝 。炀帝大悦 ， 薛世雄因功进位为正议大夫 ， 并赐物二千段 。
隋朝在伊吾国设立了伊吾郡和柔远镇 ， 薛世雄兴建的“新伊吾城”成为隋朝控制东西交通要道上的一个重要军事据点 。
五、殖民吐谷浑
吐谷浑比突厥人文明一些 ， 处在半游牧半定居阶段 。其首都在青海湖西四十五里的伏俟城 。控制着丝绸南路河西走廊主干线青海道 ， 此路是当时连结亚、非、欧三大洲的世界最长的陆路交通干线 。吐谷浑人还占据着西秦故地 。
隋炀帝要畅通丝绸之路深知占据吐谷浑之地的重要性 。公元607年(大业三年)派遣吏部侍郎裴世矩引致高昌王麴伯雅及伊吾吐屯设等入朝 ， 炀帝亲自与他们积极策划打击共同西域贸易的竞争者吐谷浑 。
公元608年(大业四年) ， 隋炀帝再次运用“以胡制胡”之战略 ， 派裴世矩游说铁勒诸部 ， 使他们攻击吐谷浑 ， 吐谷浑被突袭而大败 。吐谷浑可汗伏允向东逃走 ， 逃入西平境内 ， 遣使向隋朝请降求救 。炀帝派遣安德王雄领兵出浇河 ， 许国公大隋名将总领军事的宇文述率军出西平“应降” 。宇文述率军浩浩荡荡的抵达临羌城 ， 吐谷浑可汗伏允面对隋朝大军心惊胆战不敢投降 ， 率领残部向西逃窜 ， 宇文述统领鹰扬郎将梁元礼、张峻、崔师等引兵追击 ， 接连攻下曼头、赤水两座城 ， 斩三千余级 ， 俘获吐谷浑王公以下二百人 ， 虏男女四千口而回师 。
公元609年(大业五年) ， 炀帝亲征吐谷浑 ， 命银青光禄大夫刘权率军出伊吾道 ， 与吐谷浑军相遇 ， 吐谷浑人被痛击狼狈逃跑 。隋军追至青海 ， 虏获千余人 ， 乘胜攻下吐谷浑国都伏俟城 。炀帝又命令刘权率军继续攻占吐谷浑人曼头、赤水两座重要城池 ， 吐谷浑可汗伏允南奔雪山 ， 吐谷浑故地皆空 ， 大隋拓地数千里 。吐谷浑东西四千里 ， 南北二千里 ， 范围东起青海湖东岸 ， 西至塔里木盆地 ， 北起库鲁克塔格山脉 ， 南至昆仑山脉皆为隋有 。炀帝在吐谷浑故地置西海(今青海湖西)、河源(今青海兴海东南)、鄯善(今新疆若羌)、且末(今新疆且末南)四郡 ， 西海郡就设置在吐谷浑故都伏俟城 。炀帝命令把隋朝天下所有犯轻罪的人移居到吐谷浑故地居住戍边 ， 并发西方诸郡运粮以供给之 。命刘权率军镇守河源郡积石镇 ， 大开屯田 。大隋在吐谷浑故地置州、县、镇、戍 ， 实行郡县制度管理 ， 这是以往各朝从未设置过正式行政区的地方 。
此时大隋在炀帝的统治下达到极盛 。《资治通鉴》说：“是时天下凡有郡一百九十 ， 县一千二百五十五 ， 户八百九十万有奇 。东西九千三百里 ， 南北一万四千八百一十五里 。隋氏之盛 ， 极于此矣 。”
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