磺酸基的图片结构式乙酰写作者基:诺衡化学硫酸分析烯
导语
本篇主要磺酸对磺酸酯类杂质进行键详述 。
概述
在制药行业中,磺酸或磺酰卤类试剂常被用作烷基化试剂和催化剂,还常应用于药物化学合成的纯化或成盐步骤 。合成反应或重结晶步骤中任何残留醇的存在都可能导致形成磺酸酯 。临床研究发现磺酸酯能够直接与生物大分子(DNAs、RNAs及蛋白质)发生烷基化反应,可能会导致DNA 的突变 。甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯及甲磺酸异丙酯已被证明具有基因毒性,而其他具有磺酸基的物质可能存在潜在基因毒性,对人类健康造成威胁 。因此,利用各种分析技术手段研究检测磺酸酯的限度氧化是非常必要的,对于此类基因毒性杂质的测定,除了需要克服灵敏度、选择性以及样品基质干扰等挑战外,磺酸酯的高反应活性也为分析方法的开发带来了难度 。
磺酸酯根据取代基不同可分为烷基磺酸酯和芳基磺酸酯 。烷基磺酸酯,如甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)、甲磺酸异丙酯(IMS)、甲磺酸正丁酯(NBMS)等;芳基磺酸酯,磺酸基结构式图片,如苯磺酸甲酯(MBS)、苯磺酸乙酯(EBS)、对甲苯钾磺酸酯(MP-TS)等 。这些磺酸酯是由甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸与甲醇、乙醇或其它低级醇结合而形成的,磺酰基的结构式 。药物基团活性成分如以烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及羟乙基磺酸盐形式存在或药物合成过程中使用到了磺酸类试剂,磺酸酯就会被视为潜在的基因毒性杂质而存在 。
按照美国FDA和EMEA指南的要求,必须对原料药或磺基药品中任何可能存在、未在早期合成步骤中清除的所有基因毒性烯杂质进行监测 。对于键基因毒性杂质来说,限度则需控制到ppm级别,所以基因毒性杂质的标准比普通杂质严格了近百倍乃至千倍 。
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文章插图
常官能团用的氨基检测分子结构方法简式
直接进样法
烷基磺酸酯类化合物沸点较低,适合用GC法测定 。目前欧洲药典( EP) 已经给出了通用的基因毒性杂质检测键方法,利用GC 方法分别针对活性成分中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯及甲磺酸酰氯进行检测 。但常规的GC法灵敏度较低,较难达到痕量基因毒性杂质检测限度的要求,目前常采用GC-MS法来测定磺酸酯类杂质 。芳基磺酸酯类化合物的沸点较高,不适合采用GC法测定,故常采用高效液相色谱法进行测定 。为进一步提高检测的灵敏度,现在多采用LC-MS、和LC-MS/MS方法进行测定 。
衍生化法
提为进一步提高检测灵敏度,提高样品的稳定性,避免结构发生降解反应,可以对样品进行结构式适当衍生化处理后,再采用GC-MS、LC-MS等方法进行分析,氨基磺酸结构式,烯基磺酸钠的结构式,便于示意图检测 。欧洲药典8.0中使用碘化钠为衍生化试剂,采用HS-GC-MS法来测定甲磺酸倍他司汀中的磺酰甲磺酸甲酯( MMS) 、甲磺酸乙酯( EMS) 及甲磺酸异丙酯( IMS) 。
提供氧化以下两个硫酸案列官能团可供借鉴
苯磺酸简式氨氯地平
苯磺酸简式氨氯地平(结构式如图1),是氨氯地平的苯磺酸盐,是一种长效钙通道阻滞剂,可用于疗高血压 。氨氯地平在合成过程中使用到了溶剂正丙醇或异丙醇,而在与苯磺酸成盐时,用甲醇作为氨氯地平与苯磺酸的反应溶剂,乙醇作为最终重结晶的溶剂 。因此在整个合成过程就有可能中形成具有潜在基因毒性的苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯(如图2) 。因此,必须监测该类药物中是否存在这些化合物 。该药物一般通过口服摄入,最大每日剂量为10 mg,对应的四种基因毒性杂质的总TTC水平为150 ppm 。
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