这时，萧昭业因为年幼，萧鸾作为托孤宗王，担任尚书令和侍中，独揽朝政大权 。而此时的萧衍，因为和萧鸾一样同属旁支宗室，萧鸾夺取大权之后，为对付齐高帝和齐武帝的宗室嫡系子孙，对旁支的宗室加大任用和扶植，以此剪除高、武二帝的众多子孙带来的威胁 。野心勃勃的萧衍也积极投靠萧鸾，还为萧鸾铲除异己夺取政权出谋划策，被任命为宁朔将军、黄门侍郎等官职，一路扶摇直上 。
萧鸾在连续废除了两个皇帝之后，又剪除了高、武二帝子孙的威胁，终于可以由幕后走向台前，直接篡位夺权，登基称帝，史称南齐明帝 。萧鸾从辅政到篡位，仅仅才过了一年多的时间，因为萧鸾是以旁支宗室上位，夺取帝位的过程靠得是阴谋手段和血腥杀伐，他登基称帝之后，南齐内忧外患接踵而至，统治十分不稳 。
南齐政权不稳，萧家宗室之间互相残杀，这就为身为远支宗室又野心勃勃的萧衍提供了一个广阔的表演平台 。明帝登基之后，萧衍被任命为雍州刺史，出镇要地襄阳，萧衍摇身一变，成为了一个地方实力军阀 。
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南齐明帝之后，南齐东昏侯萧宝卷继位 。因为南齐明帝萧鸾是靠着阴谋夺取上位，他临死之前，为自己儿子留下了一个由六人组成的的辅政大臣团队，他们主要由宗室、外戚和将领所组成，其目的就是建立一个相互掣肘的辅政体系，让他们谁都无法独揽大权，以此保证他的继承人萧宝卷能稳住帝位 。对于这一点，萧衍曾经对他的舅舅张弘策预言过，这“六贵”迟早必败 。
果然，首先萧宝卷就不是一盏省油的灯，他从小被骄纵惯了，他根本不理解老父亲的苦心，认为“六贵”限制了他权力，于是开始朝“六贵”举起屠刀，而“六贵”相互之间也各有各的盘算，原本还想废除暴君萧宝卷，却不想陆续被萧宝卷收拾了 。此后，南齐陷入了一系列动乱，而萧衍在这时则审时度势，在他的地盘上“蓄养士马”，凭借着秦、雍流人组成的强大武力，在南齐的乱世当中等待时机，对当时纷乱的争斗并不着急介入 。
直至萧衍的大哥，当时的尚书令萧懿，被萧宝卷诬陷谋反而杀害，萧衍见此时的南齐早已经是千疮百孔，百姓怨声载道，各路反对势力伺机而动，萧衍当即决定“共兴义举”出兵讨伐萧宝卷 。萧衍在他的地盘襄阳，早就做好了随时讨伐萧宝卷的准备，而大哥萧懿之死，则是萧衍下定决心出兵的导火索 。萧衍筹划已久，直到天下形势已经渐渐清晰，而萧宝卷大失人心之时，立即开始动手 。
萧衍率领着他的荆襄义师，联合其余讨伐东昏侯的势力，在永元三年共同拥戴东昏侯的弟弟时任荆州刺史的南康王萧宝融为帝，随后一路沿江南下直抵建康 。此时，萧宝卷人心尽失，他的禁军将领阵前倒戈杀死了萧宝卷，并且迎接萧衍率部进入首都建康城 。萧衍进入首都之后，立即下令诛杀萧宝卷的余党，并且又废除了萧宝卷的帝号，按照汉朝海昏侯的事例，贬萧宝卷为东昏侯 。
萧宝融在萧衍的拥戴下正式获得了南齐的政权，史称南齐和帝，萧衍被封为中书监、都督扬、南徐二州诸军事、大司马、录尚书、骠骑大将军、扬州刺史，又晋爵建安郡公，食邑万户，从此大权独揽 。至此，南齐的政权，由萧道成嫡系子孙转入到旁系的萧鸾之后，政权又落入到了远支的萧衍手中 。南齐和帝，其实已经形同傀儡 。公元502年，大权在握的萧衍，按照前朝旧例，依样画葫芦，逼迫齐和帝禅位，建梁代齐，南朝历史步入了南梁统治时期 。
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