逐步寻找应对RSV的药物
RSV是对全球健康负担影响最大的呼吸道传染病之一 。可在20世纪60年代第一代RSV疫苗研发失败，临床试验中甚至出现婴幼儿死亡 ， 如何为受RSV威胁最大的婴幼儿提供防护成了长期困扰医学界的难题 。
20世纪70-80年代 ， 科学家们发现输入免疫球蛋白可以为婴幼儿做被动免疫 ， 防护细菌、病毒感染 。而对于RSV来说，用中和抗体（能特异性阻断病毒进入细胞的抗体）滴度更高的免疫球蛋白做被动免疫也能在动物模型中预防RSV引发的肺炎 。一系列研究最终促成美国FDA在1995年批准RespiGam用于两岁以下高风险新生儿的RSV预防 。RespiGam就是含有高滴度RSV中和抗体的免疫球蛋白——RSV-IVIG，是各种抗体的混合物[10] 。
免疫球蛋白制备、使用不便 ， 很难推广 。直至1998年，首个专门针对RSV预防的单克隆抗体palivizumab在美国获批上市 。palivizumab能结合RSV的F蛋白，后者是RSV进入人体细胞的关键蛋白之一 。palivizumab与F蛋白的亲和力很好，反映在了该抗体对RSV病毒极强的中和能力 。在两项高危新生儿的三期临床试验中 ， palivizumab分别降低了RSV感染住院风险55%与45%[11] 。
虽然palivizumab预防效果明显，但它需要在长达5个月的RSV高峰季节每月注射一次 。这也是为什么欧美、加拿大、日本等发达国家批准palivizumab使用有的已近25年 ， 都限定在早产，或有支气管发育不良、先天性心脏?。?这些RSV重症风险最高的婴儿中使用做防护，绝大多数婴幼儿仍然是毫无保护地面对RSV[12] 。
虽然早产等高危婴儿的RSV重症风险更高，但没有任何基础健康问题的婴儿面临的风险也不可忽视 。甚至由于基数更大，因RSV感染住院的婴儿中反倒是普通健康婴儿占了绝对多数 。美国的统计数据显示，两岁以下婴儿中因RSV感染住院的，85%没有任何基础健康问题[13] 。
在新闻以及社交网络上，我们有时也会看到一些家长讲述自己健康的孩子突然感染RSV后症状严重的事例 。而很多家长之前根本都不知道RSV是什么 ， 即使听说过也没想到RSV能在健康孩童中导致严重后果 。
新目标：保护所有婴儿
由于RSV感染极为普遍，实际上2-3%的婴儿会因为RSV感染住院，无论哪个月份出生的新生儿，婴儿阶段住院最主要的原因都是RSV感染[14] 。因此，如果不为所有婴儿提供更好的干预手段，RSV将继续是婴幼儿最脆弱时期的隐形杀手 。此外，即便在医疗条件较好的地方婴幼儿感染RSV最终死亡相对罕见，可RSV严重感染对孩子也存在长期风险 。例如婴幼儿时期经历过严重的RSV感染会增加得哮喘的风险[15] 。
考虑到RSV对所有婴儿的短期与长期健康威胁，我们需要找到能真正保护所有婴儿的RSV防护手段 。palivizumab无疑证明中和RSV病毒的单克隆抗体是正确的道路，但palivizumab体内半衰期仅20天 ， 为了让体内药物浓度维持在可以有效防范RSV的程度，只能每月重新打针 。此外，单克隆抗体药物防范RSV的原理是中和抗体阻断病毒入侵细胞 。可不同中和抗体的中和能力有差别，会对应有效性上的差异 。
据此推断，如果可以找到一个中和能力更强，半衰期也更长的单克隆抗体，完全有可能做到通过更少的用药次数维持更好的RSV感染防范效果 。这种有效性更好、使用更便捷的药物也就有希望在所有婴儿中推广，保护所有婴儿不受RSV威胁 。
这种希望随着新一代RSV单克隆抗体nirsevimab的出现即将成为现实 。nirsevimab也是结合在RSV病毒的F蛋白上阻断病毒入侵人体细胞 。但它的具体结合位点与palivizumab不同，能刚好打击F蛋白与人体细胞结合前的状态，即融合前构象 。而融合前构象又是RSV病毒最“脆弱”的时刻，针对这种状态下的RSV中和抗体，中和效率最高[16] 。在体外实验中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比palivizumab高50倍以上[17] 。
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