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詹士 发自 凹非寺
量子位 | 公众号 QbitAI
阿兹海默症作为老年人常见病 ， 其关键致病基因载脂蛋白E4（APOE4）已被确定多年——
但它如何导致患者记忆力减退，很长时间没弄明白 。
最近发布在Nature上一篇文章，揭开了其中答案 。
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该成果来自麻省理工的研究团队，他们发现：
据团队介绍，这项发现为治疗及药物研发指出更明确的方向 。
目前，该成果已被多家科学媒体以及纽约时报、Forbes等机构报道 ， 推特上，也有不少人转发点赞：
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具体研究怎么说的？往下看 。
APOE4基因是如何起效的？
开头提及 ， 载脂蛋白E4（APOE4）是阿兹海默症最强遗传风险，科学家此前已确定其中关联 。
如果从父母继承一个APOE4，患病风险将增加2-3倍，如继承两个APOE4，风险将提升到8-12倍 。若其同位基因为APOE3、APOE2，则不增加阿兹海默症患病风险 。
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△图源：Alzheimer’s Disease
此次，研究团队希望找出APOE4如何发挥作用 。
他们先找到32名逝者样本进行解剖，其中 ， 有人不带APOE4（同位基因为APOE3） ， 有人携带一或两份APOE4 。
通过观察分析前额叶皮层成分及内部情况，他们发现，双份APOE4基因携带者（左图紫色），大脑认知区域胆固醇含量明显高过不携带APOE4个体（左图蓝色） 。
与之相应，下方右侧的e图中，APOE4样本染色胆固醇绿色沉积也更明显：
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由此，他们认为APOE4携带者大脑认知区域倾向于囤积胆固醇，进一步 ， 科研团队认为 ， 胆固醇沉积影响了髓鞘形成 。
所谓髓鞘 ， 是神经细胞轴突外的一层膜 ， 在神经元电活动中 ， 负责起绝缘作用 。此前已有研究显示，髓鞘形成出现问题是阿兹海默症的致病关键 。
在下图中，髓鞘为黄色部分外层：
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△图源：wiki
科研团队选取了6月龄的小鼠，一部分特定位置基因被替换为APOE4，另一部分为APOE3，观察他们大脑相关区域 。
结果发现 ， APOE4样本的髓鞘质含量不低（中间图表） ， 但带髓鞘的神经轴突数量（最右图表）明显少于对照组 。
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研究者认为，是胆固醇类物质失调，影响了髓鞘化过程 。于是，他们针对带有APOE4的小鼠，在其皮下注射药物——环糊精，以刺激胆固醇转运 。
所得结果如下 ， 上方样本为未注射药物APOE4小鼠，下方注射过环糊精（CD） ， 可明显看出，下方样本神经轴突图像更接近于健康正常态：
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此外 ， 科研者还让小鼠进行了智力测试——将它们放入迷宫，统计找到出口时间 ， 连续进行4天，以判断其认知记忆能力 。
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