《自然》：科学家发现，抗HIV药物或能改善记忆( 二 ) _hiv

例如，表达在神经元上的CCR5，被报道参与调控神经元动作电位产生及突触可塑性等[8] 。而且早在2016年，Silva团队就注意到CCR5与记忆相关[9] 。CCR5的表达会阻止记忆唤起，这可能也解释了艾滋病患者出现认知缺陷的原因。但是CCR5调节记忆形成的具体分子机制却不清楚。
为了搞清楚这个问题，Silva团队首先给予小鼠惊吓刺激，检测刺激后0到24小时间，小鼠海马CA1区CCR5的表达情况。他们发现，在正常生理情况下，小胶质细胞上CCR5的表达量比神经元高出3倍多。但是在惊吓刺激后，神经元上延迟高表达CCR5，约6到12小时达到最高峰，反超小胶质细胞2~3倍。

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惊吓刺激后，CCR5在小胶质细胞和神经元上的表达情况
那么，神经元上延迟高表达的CCR5与记忆链接又有什么关系呢？
Silva团队在小鼠接触A物体后，分别间隔5小时、1天、2天、7天，再让其接触B物体，之后再通过行为学检测小鼠对A、B两个物体间，形成记忆链接的情况。结果显示，小鼠的记忆链接能力在1天后明显减弱。
这恰恰与前面发现的CCR5的延迟表达相呼应。那么，是否CCR5在6到12小时表达达到高峰，开始逐渐抑制神经元的兴奋性。大约1天后，完全抑制神经元的兴奋性，彻底关闭了记忆链接的时间窗口呢？
随后，Silva团队使用特殊的基因工程小鼠，该小鼠在特殊的蓝光刺激下，可以在CA1区神经元高表达CCR5 。此外，研究人员还利用脑立体定位仪定位注射腺相关病毒（AAV8-shC/shCCR5），来特异性阻断CA1区CCR5的表达。通过精确操控CA1区CCR5的高表达和低表达，来判定CCR5与小鼠记忆链接间的直接关系。
结果显示， CA1区CCR5直接影响小鼠记忆链接的窗口。CCR5是神经可塑性和记忆的强大抑制因子，增强CCR5表达会导致记忆缺陷，降低CCR5表达则会增强记忆链接。

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通过特殊的基因工程小鼠精确操控CA1区CCR5的表达，来判定CCR5与小鼠记忆链接间的直接关系
更为关键的是，Silva团队比较了年轻小鼠和年老小鼠， CA1区CCR5受体及其配体CCL5的表达量。他们发现，老年小鼠CA1区的神经元特异性高表达CCR5和CCL5 。相比较之下，小胶质细胞的这两个基因的表达量在两个年龄段间则没有明显区别。

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CCR5和CCL5在年轻小鼠和年老小鼠CA1区的表达情况
Silva和他的同事猜测CCR5在神经元上的高表达与老年小鼠的记忆力下降相关。于是，通过脑立体定位仪向CA1区进行药物干预，他们选择了治疗艾滋病的CCR5拮抗剂——Maraviroc，该药物已于2007年获得美国FDA批准上市。
实验结果显示，Maraviroc可以抑制小鼠CA1区CCR5的活性，与敲除CCR5基因效果相同，均可以有效加强老年小鼠的记忆链接，提升记忆力。

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Maraviroc有效加强老年小鼠的记忆链接
总的来说，这项研究揭示了，在记忆形成后，神经元上CCR5的表达逐渐增加，关闭了记忆链接的时间窗口，从而分离了时间线上不同的记忆，降低了记忆间的链接。这为通过人为调控CCR5的表达来减缓中老年人记忆丧失提供了新方向。
期待研究人员尽快推进此项研究成果进入临床试验阶段，在人类中测试Maraviroc对改善记忆链接的作用。期待他们的好消息。