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可是纵欲的严重后果毕竟已经显露出来了，这之后光宗的精神状态变得越来越差 。八月二十九日，病情越来越重，朱常洛开始召集大臣考虑自己死后寝宫的建设之事，而大臣们则要求皇上尽快定下太子的名位，以免来不及 。也就是在这一天，有个鸿胪寺官员叫李可灼的向皇上进了一种红色的药丸 。这个红药丸，据李可灼的说法，是得到道士传授的“仙方”炼制而成的，吃下去就可以治愈皇帝的病 。
在场的大臣们心存疑问，但皇帝本人却要吃 。实际上李可灼并不是医生，而是负责朝廷庆贺礼仪的官员 ， 相当于今天的司仪 。李可灼上午向皇上进了一粒，下午又进了一粒 。两粒红药丸吃过后，据说当时皇帝确实感觉好些了，但到了夜里情况如何，史书没有明确记载，只是到了九月初一的早上 ， 宫中就突然传出皇上驾崩的消息 。一个不到40岁的中年人突然死去，又是一国之君，这就很自然在宫廷内外引起了轩然大波 。
人们首先怀疑的就是这个红色的药丸，因为皇上才吃过它就突然死去了，确实让人怀疑 。《明史》中只说这是道士提供的“仙方”，但语之未详 。有学者提出，红丸跟汉代的春恤胶属同类的药，主要功能是刺激男性的性欲，想想皇帝本来就因为纵欲而致病 ， 再服这种药加以刺激，更是火上浇油 ， 结果过量，就导致了死亡 。
不管这种红丸是什么药，吃死了皇帝，这可是不得了的事情 ， 因此红丸一案的主要后继情节就是追查害死皇上的凶手，不想却演变成了朝廷大臣之间争夺权力的斗争 ， 党争与私仇夹杂其中，牵连受死的人很多 。
首先受到怀疑的就是崔文和进红丸的李可灼 。杨涟认为在此之前宫廷内外传言说皇上纵欲，实际上是崔文用来掩盖他用药害死光宗的借口 ， 皇帝就是被崔文下药毒死的 。杨涟的说法得到了当时的御史左光斗等人的支持 。当时不少正直的大臣都认同这一说法，认为崔文的罪比李可灼还要大，因为他懂得医药，是有意用药加害光宗，进而又指出幕后主使人是郑贵妃，要求严惩崔文等人 。
但是 ， 对崔文的指控很不顺利，一直到明熹宗天启二年 ， 中间几经反复 。原因是，除了杨涟、左光斗等人外，朝中大臣大多从一开始就把矛头指向了当时担任内阁首辅的大学士方从哲，认为是他同意李可灼给皇帝用药的，因此最有罪的应该是方从哲 。这实际上掺杂了很浓重的权力倾轧，这样，大臣们攻击的重点就不在李、崔二人 ， 反而是方从哲 。
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之所以会这样，和方从哲本人的处置不当也有关 。最初 ， 对李可灼进红丸导致皇帝死亡应该被治死罪，大多数大臣都同意 ， 但是方从哲却不同意，反而下令让李可灼以疾病引退 ， 并送给他很多钱财 。这样，其他敌对的官员就抓住了把柄，纷纷引经据典 ， 认为方从哲同意李可灼进药，虽无害君之心，却有弑君之实，要求首先处置方从哲，以泄神人之愤 。
一开始，熹宗还为他开脱，这应该说不无道理 。有学者从与方从哲一同主政的另一大臣韩（kuDng）的叙述中发现，服不服红丸，都是光宗一人决定的 ， 确实与方从哲无关 。但是，在晚明时期，朝廷之中朋党互相倾轧非常厉害 。既然有这样一个很好的攻击机会，方从哲的政敌自然不会放过 ， 于是形成了一个攻击方从哲的群体 。
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