胆固醇并非“一无是处”？科学家发现肿瘤细胞能直接上调胆固醇的表达，揭示细胞外囊泡的更多作用( 二 ) _免疫

但是，对于肿瘤细胞如何利用自身的未折叠蛋白响应信号，去影响周围的细胞特别是免疫细胞，目前人们还知之甚少。

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（来源：Cell Metabolism）
而本次工作发现：肿瘤细胞的这种响应信号，可以跨细胞影响免疫细胞，进而阻止免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这也说明，在肿瘤这样复杂的疾病中，内质网应激信号是可以在不同细胞之间传递的。
据介绍，在未折叠蛋白响应通路之一的 IRE1α 下游，XBP1 是非常重要的转录因子，承担着将内质网应激信号报告给细胞核的作用。
当发生内质网应激时，IRE1α 的激活能导致 XBP1 mRNA 的特异性剪接，这种剪接会导致具备转录因子活性的 XBP1 蛋白的产生。XBP1 继而进入细胞核，与 DNA 上的某些特定基因片段结合，进而启动它们的转录。
此次研究发现在肿瘤细胞中，对于一些参与胆固醇合成的酶的基因转录的启动子区，XBP1 能直接和其进行结合。通过上调这些基因的表达，可以提高肿瘤细胞合成胆固醇的能力。
表示：“关于未折叠蛋白响应可以影响脂质合成的发现，以前也有过不少报道。但是，XBP1 直接上调胆固醇合成酶的表达，是我们首次发现的。”

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（来源：Cell Metabolism）
对于肿瘤相关临床数据库的分析显示，XBP1 在多种肿瘤组织中是高表达的，这暗示着其可能与肿瘤的发生发展，存在一定相关性。
研究中，该团队将小鼠黑色素瘤细胞系 B16.F10（以下简称 “B16”）和结肠癌细胞系（MC-38），移植到小鼠皮下。待其成瘤后检测，确实能观察到 XBP1 的表达。这说明，肿瘤细胞发生了内质网应激，启动了未折叠蛋白响应。
然而在免疫缺陷小鼠中，缺失 XBP1 的肿瘤细胞的生长速率并不受影响，只在接种到免疫系统完整的小鼠身上，才表现出明显慢于野生型细胞成瘤的速率。这说明，肿瘤细胞的 XBP1 能通过某种方式来影响免疫系统，从而促进肿瘤生长。
事实上，肿瘤组织极为复杂，存在不同类型免疫细胞的浸润。目前，肿瘤微环境、特别是肿瘤免疫的相互调节，已受到学界的广泛关注。近来颇为热门的肿瘤免疫疗法，正是基于上述理论。
肿瘤细胞能分泌大量的功能分子，这些分子可以影响免疫细胞活性。反过来，免疫细胞也能调控肿瘤细胞。而免疫细胞和肿瘤细胞之间也在相互影响，就像是一场“混战”，其间不乏各种“明争暗斗”和“卧底伪装” 。
课题组还发现，肿瘤细胞中 XBP1 的缺失，会显著下调肿瘤组织中的骨髓来源抑制性细胞的比例，同时还伴有 CD8+T 细胞比例的增加。
此外，XBP1 的缺失还会降低肿瘤组织中胆固醇的含量，这和前文所述的 XBP1 会促进胆固醇合成关键基因转录是一致的。
有趣的是，体外实验和体内实验都证实了如下规律：在骨髓来源抑制性细胞的扩增和活化中，胆固醇起着重要作用。由于骨髓来源抑制性细胞是一类免疫抑制细胞，而此前研究以及本次实验数据均表明，其能抑制 CD8+T 细胞的活性， CD8+T 细胞则能杀伤肿瘤细胞。
打个比方，肿瘤细胞趁着内质网蛋白质“加工厂告急”，“挪用”未折叠蛋白响应信号分子 XBP1 制造胆固醇，而这些胆固醇还能“出口”到骨髓来源抑制性细胞，“吃饱喝好”的骨髓来源抑制性细胞数量增加了、活性也增强了，于是针对 CD8+T 细胞对肿瘤细胞的打击，发出了猛烈反击。