胆固醇并非“一无是处”？科学家发现肿瘤细胞能直接上调胆固醇的表达，揭示细胞外囊泡的更多作用 _免疫

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近日，中科院生物物理所研究员团队发现，肿瘤细胞在经历内质网应激的时候，能挟持一个叫 XBP1 的转录因子，自己制造胆固醇。
而胆固醇能以小细胞外囊泡的形式，分泌到细胞外之外，并被一类叫骨髓来源抑制性细胞的肿瘤浸润免疫抑制性细胞所摄取，进而起到抑制抗肿瘤免疫的作用。

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图 | 王立堃（来源：）
通过上述方法，肿瘤细胞可以逃脱细胞毒性 T 细胞的攻击，从而促进自身生长。而采用小分子抑制剂阻止 XBP1 的产生、亦或是降低胆固醇的含量，可以有效减缓肿瘤的生长。
之前，有不少研究将未折叠蛋白响应，作为肿瘤治疗的潜在靶点，一些小分子抑制剂或激活剂也已进入临床前的研究，不过尚无真正进入临床使用的药物。
美国公司曾报道了筛选出的靶向 IRE1α 的小分子抑制剂，可以抑制其下游 XBP1s 的产生，并称其在多株天然肿瘤细胞系中，均未发现通过抑制 IRE1α 通路，可以有效地阻止肿瘤细胞的生长。
“而这与我们肿瘤细胞体外培养的实验结果是一致的。有趣的是，我们发现肿瘤细胞生长对 XBP1s 的依赖性，只在免疫功能正常的小鼠中才体现出来。这也提醒我们对于肿瘤的研究或是对于肿瘤药物的筛选，不能忽视免疫系统的存在。也许通过调整这一思路，对于将未折叠蛋白响应作为抗肿瘤的靶点，人们可以获得新的认识和应用。”表示。

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（来源：Cell Metabolism）

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首次发现 XBP1 直接上调胆固醇合成酶的表达
据介绍，课题组长期关注内质网应激和未折叠蛋白响应。内质网，是细胞中负责蛋白质折叠和转运、脂质合成及转运的重要细胞器。
不过，对于很多细胞来说，都会受到内在因素和外来因素的干扰，比如基因突变、大量分泌蛋白的合成、缺氧、病原入侵等，这会让蛋白质的折叠和转运受到阻碍，从而导致未正确折叠的蛋白在内质网腔中累积。
就像一个蛋白质“加工厂”，由于产品质量不过关、或是产能过剩造成了产品积压。而在细胞里，这种现象被称为“内质网应激” 。
当然，“加工厂”会将这种情况报告上级，或是告诉别的细胞器，大家齐心协力共度难关，这一过程叫做“未折叠蛋白响应” 。
即当发生内质网应激时，内质网通过一系列信号通路告诉细胞核，随后启动某些特定基因的表达，通过产生更多可以帮助蛋白质折叠的分子伴侣和折叠酶（增加工人数量）、扩大内质网体积（加盖生产车间）、降解未折叠蛋白（及时处理残次品）等手段，帮助内质网尽快恢复正常状态，或是降低蛋白翻译速率以减缓内质网压力（停业整顿）。
在肿瘤细胞和免疫细胞中，内质网应激现象和未折叠蛋白响应都十分常见，它们对于这些细胞的生存和活性也很重要。
比如有研究发现，当肿瘤细胞面临不利的生存环境时，它可以利用未折叠的蛋白响应，来抵御这些不利因素造成的内质网应激；而免疫细胞分泌抗体、细胞因子等蛋白质，它们也走在抵抗病原入侵、清除异物的“前线”，因此要想正常发挥功能，也得依赖未折叠蛋白响应。