这样一来，通过上调胆固醇的合成 ， 可以增加胆固醇的分泌 。这时，肿瘤细胞就能实现抑制抗肿瘤免疫、为自我成长铺平道路的目的 。
但是，肿瘤细胞的胆固醇是如何“出口”到骨髓来源抑制性细胞的？这就必须提到一类名为小细胞外囊泡的单层膜结构囊泡 。
近年来，有研究发现在细胞间物质传递中 ， 小细胞外囊泡发挥着重要作用 。此外，对于肿瘤细胞通过小细胞外囊泡分泌微小 RNA、或蛋白影响周围环境的研究，也不在少数 。
据介绍，小细胞外囊泡也是胆固醇的载体 。而此次研究发现 ， XBP1 缺失正是通过减少小细胞外囊泡上胆固醇的含量，降低了肿瘤细胞胆固醇的分泌 。
通过这种方式，疏水的胆固醇分子得以越过细胞间亲水环境的“汪洋大海”，来到骨髓来源抑制性细胞旁边 。
而骨髓来源抑制性细胞则通过一种叫“巨胞饮作用”的方式去摄取胆固醇分子，进而发生扩增和激活 。
如果通过抑制剂处理、或是基因敲除的手段来阻止肿瘤细胞小细胞外囊泡的产生 ， 肿瘤生长就会受到抑制 。而在肿瘤组织中 ， 骨髓来源抑制性细胞细胞和 CD8+T 细胞的比例 ， 也会分别出现减少和增加 。
这说明，小细胞外囊泡除了可以运输 RNA 和蛋白质外，也能作为胆固醇的载体，在细胞间的信号传递中发挥作用 。
既然 XBP1 信号通路能通过上调胆固醇的合成和分泌，来抑制抗肿瘤免疫 。那么 ， 在接种了肿瘤细胞的小鼠体内，注射这一信号通路的抑制剂，能否同样抑制肿瘤生长呢？
实验结果显示，在 XBP1 上游的未折叠蛋白里，响应蛋白 IRE1α 的抑制剂 KIRA8 ， 确实能减缓肿瘤的生长，同时也伴随着肿瘤组织中胆固醇含量的下降、骨髓来源抑制性细胞细胞数量的减少、以及 CD8+T 细胞数量的增加 。
这也意味着在小鼠模型上，该团队证实了该通路对肿瘤的影响 。不仅如此 ， KIRA8 和当前广受关注的免疫检查点抑制剂—PD-1 抗体联用之后 ， 可以在黑色素瘤模型上表现出更好的效果 。
要知道 ， 有些肿瘤对于免疫疗法并不敏感，而通过 KIRA8 重新调动免疫系统的积极性，与 PD-1 抗体联合治疗或可助力于这些肿瘤的治疗 。
值得一提的是 ， KIRA8 是由美国公司最早报道的一种 IRE1α 抑制剂，其通过体外实验表明 ， IRE1α 抑制剂对于杀伤肿瘤细胞没有显著效果 。但是，这并未考虑到免疫系统的影响 。
而在本次研究中，课题组考虑了免疫系统对肿瘤的影响 ， KIRA8 的效果也被显示出来 。同时也证实了：如果在免疫缺陷小鼠上接种 B16 黑色素瘤细胞，KIRA8 的确不会产生抗肿瘤效果 。
近日 ， 相关论文以《癌细胞固有的 XBP1 通过促进胆固醇的产生来驱动肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制重编程》 （）为题发表在 Cell Metabolism 上（IF 31.37），Zaili Yang 是第一作者，担任通讯作者 [1] 。
图 | 相关论文（来源：Cell Metabolism）
可以说，尽管很多研究都揭示了骨髓来源抑制性细胞可以促肿瘤的作用 ， 以及 XBP1s 能促进肿瘤恶性进展中的多种机制，该工作发现肿瘤细胞 XBP1s 直接调控了胆固醇生物合成相关基因表达，并利用细胞外囊泡“远程调控“抗肿瘤免疫，这些新的实验数据也提高了人们的认识 。
文章插图
“只要认真对待问题，别人也会认真帮助你”
原本在研究初期，该团队只是想更好地理解未折叠蛋白反应，在细胞与细胞间信号交流中的调节作用 。
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