肿瘤组织包含多种不同的细胞 ， 包括肿瘤细胞和免疫细胞 ， 是一个非常典型的研究模型 。因此，他们首先探索了肿瘤细胞内的 IRE1α/XBP1 信号通路 ， 对于肿瘤内的免疫细胞的影响 。
由于该实验室在肿瘤免疫方面没有任何基?。诩湟彩瞧姆阎苷?。“很幸运的是，生物物理研究所有着非常优秀肿瘤免疫学科学家，他们给予了莫大的帮助，尤其是老师实验室和/老师实验室 。”说 。
经过反复的探索，并通过质谱流式技术和流式细胞术分析，最终他们确定了肿瘤细胞的 XBP1，可以影响肿瘤微环境中骨髓来源抑制性细胞的数量和功能 。
之后，课题组开始寻找到底哪些受 XBP1 调控的因子，会作用于骨髓来源抑制性细胞 。刚开始，受固有思维的限制 ， 他们想寻找一些新的、可以刺激骨髓来源抑制性细胞扩增和活化的细胞因子，然而却以失败告终 。
随后，结合转录组测序分析和体外实验验证，研究团队终于找到了受 XBP1 调控的胆固醇，它可以刺激骨髓来源抑制性细胞的活化和扩增 。
在寻找传递胆固醇的载体过程中，实验室的博士生周仕新提供了大量帮助，他在外泌体方向上有着丰富的经验 。在这一阶段，他们确定了这一理论：外泌体是将肿瘤细胞胆固醇、传递到骨髓来源抑制性细胞的重要载体 。
随后，课题组探讨了骨髓来源抑制性细胞接收胆固醇的机制 。“其中，主要从事细胞运动和胞饮机制研究的老师，给予了非常好的指导 。最终，我们明确了骨髓来源抑制性细胞，主要通过巨胞饮作用，来接收肿瘤细胞传递过来的胆固醇 。”表示 。
最后，在明确 XBP1 信号通路调节肿瘤免疫的机制后，其又发现通过小分子化合物阻断 XBP1 信号，可以有效地抑制肿瘤的生长 。如前所述，其与已上市肿瘤免疫药物 PD-1 抗体联合使用，能更有效地限制肿瘤的生长 。
其实，在肿瘤细胞和骨髓来源抑制性细胞之间，对于胆固醇是信号传递的关键分子的这一细节，研究团队一开始压根没往这里想 ， 想当然地觉得应该是蛋白类的细胞因子 。当然这也很合理，毕竟细胞因子在肿瘤免疫中起着重要作用 。
但是，一系列的实验走下来，结果总是似是而非 ， 科研进度也被拖慢 。后来他们就想，万一不是蛋白质呢？于是开始考虑到脂质，因为内质网除了和蛋白转运密切相关，在脂质合成与转运中也起着很重要的作用 。
说：“为此我们还和所里的老师讨论过几次 。后来通过组学分析，再结合体外实验，逐渐明确了胆固醇在其中的关键作用 。期间，我们向很多肿瘤、免疫、脂质代谢方面的老师请教了不少问题，他们都是慷慨地给予帮助 。这种自由融洽的学术氛围，也是顺利开展工作的必要条件 。”
文章插图
（来源：Cell Metabolism）
而投稿过程也让颇有感慨，课题组之前没有肿瘤免疫的研究经验，而且这是实验室成立后第一篇独立发表的论文 。
他说：“有一种说法是，顶尖杂志的编辑会看你的研究背景，假如是这个领域的新手 ， 他们会天然地带着更加苛刻的态度来审视论文 。不过整个审稿过程给我们的感觉是，无论是编辑还是匿名审稿人，都是非常客观地评价和提出建议 。”
在第一轮审稿中，有一位显然是免疫学背景的审稿人提了不下 20 个问题 ， 大部分都很难，而且对方在评语中直言不讳地指出，这项工作在免疫学上存在很多漏洞 。
后来，该团队耗时 5 个月补充论文，也发现通过解决这些问题，对于论文质量的提升很有帮助 。针对评审意见返回修改稿之后，这位审稿人的态度明显大转弯 。
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